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대한환경위해성보건과학회 워크샵과 함께한 단합대회

 지난 7월 2일~3일, (주)인실리코젠 임직원 모두는 대전 신협 중앙연수원에서 열린 차세대환경보건 및 첨단 위해성 교육프로그램 - 과학자의 열정과 미래 2010에 다녀왔습니다. 본사가 있는 수원에서 대전까지 폭우가 내리는 궂은 날씨 속에 짧지 않은 거리를 이동하여 대전에 도착하였습니다. 학회 일정은 대전 현충원에 잠들어 있는 천안함(天安艦) 용사와 故 한 주호 준위 묘소 참배로 시작되었습니다.

오전에는 성원간 단합을 다지고 협동심을 기르기 위한 체육활동이 있었습니다. 비가 많이 내리는 날씨에도 불구하고 (주)인실리코젠 임직원 모두는 함께 뛰고 함께 즐기고 서로 격려하면서 축구 경기를 하였습니다. 점심식사 후에는 Summer Brain Storm : 과학자의 열정과 미래 - 2010라는 주제로 세미나가 진행되었습니다. 연사들의 말 한 마디 한 마디가 깊은 감동으로 다가왔고 과학자의 열정과 미래라는 주제는 앞으로의 인실리코젠의 미래에 대해 생각해 볼 수 있는 뜻깊은 시간이었습니다.

학회 일정을 마치고 숙소로 돌아온 우리는 잠깐의 휴식을 취하고 각 조별로 준비한 독서경영토론 페차쿠차 발표를 진행하였습니다. 폐차쿠차 발표는 작년 워크샵 이후 두번째 갖는 시간으로 8장의 슬라이드를 20초씩 발표하는 발표 형식입니다. 이번 발표의 주제는 경영의 마음가짐이었습니다. 그동안 경영의 마음가짐이라는 책을 읽고 책의 내용을 모두 이해한 뒤 각자 자기 조만의 경영 모토를 생각해보고 발표하는 시간이었습니다.


파워포인트만을 이용해서 발표자료를 만들었던 작년 워크샵 때와는 달리 파워포인트를 비롯하여 Keynotes와 Prezi와 같은 다양한 프로그램을 사용해서 만들어 발표자료가 한 층 업그레이드 되었습니다. 이번 독서경영 페차쿠차 발표를 통해서는 한 사람의 꿈은 꿈으로 남지만 만인의 꿈은 현실이 된다는 우리 회사의 경영이념을 공유하고 사람 중심의 기업이라는 비전을 되새기며 꿈에 한 발 다가서는 2010년이 되기를 기원하는 소중한 시간을 가졌습니다.

각 조별 발표와 시상 후에는 성원 간 친교의 시간을 가졌습니다. 2일 간의 짧은 일정이었지만 반복적인 일상에서 벗어나 우리 모두가 한 마음 한 뜻이 되는 시간이었고, 다시 한 번 사람이 좋은 회사, 문화가 아름다운 회사라 는 것을 느낄 수 있는 시간이었습니다.

이번 워크샵은 한 해의 절반이 지나간 지금, 처음에 세웠던 목표와 다짐들을 기억하며 내년을 준비하는 계기가 되었습니다. 열정을 가진 유능한 인재들과 탄탄하게 다져진 팀워크로 공유와 소통을 통한 새로운 가치사슬을 창조하는 (주)인실리코젠이 되겠습니다.

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연재 순서

 1. PathwayStudio 소개
 2. 문헌정보를 활용한 유전자 네트워크 분석
 3. Chip 실험 데이터에서의 유전자 네트워크 분석
 4. Drug 발굴을 위한 지식 데이터베이스 ChemEffect

약물 작용과 효과의 profiling을 위한 ChemEffect Database

 현재 지구상에는 약 800만 종의 화학물질이 존재하고 그 중에서 8만여 종이 상업적으로 생산, 판매되고 있다고 한다. 우리나라에서 사용되는 화학물질의 종류는 약 1만여종으로 매년 증가하고 있다. 이러한 화학물질 가운데 사람의 유전자에 영향을 미치는지 파악하기 위해서는 DNA chip실험을 통한 분석 및 다른 다양한 실험을 통해서 판별이 가능하다.

 약제로 개발되는 화학물질의 경우 인체에 부작용을 일으키는지 여부는 실험을 거치지 않고서는 판별할 수 없다. 최근 들어, 독성유전학이라는 분야가 새로운 연구로 각광을 받고 있으며, 산업 현장 및 일상생활속에서 접하고 있는 중금속이 인체의 유전자에 미치는 영향을 파악하고자 하고 있다.

 AriadneGenomics사 에서는 이러한 화학물질의 특성 및 유전자에 영향을 미치는 지 여부 등을 기존의 논문 정보와 실험 정보등을 통해서 “ChemEffect” 라는 데이터베이스를 구축하여 서비스를 제공하고 있다.

 ChemEffect 데이터베이스는 화학물질인 small molecular가 gene과의 연관관계 및 cellular processes에서의 역할들에 대한 다양한 정보를 담고 있다. 이 정보는 약물의 화학물질에 대해서 독성과 compound 타입에 의한 부작용을 프로파일링 하거나 효소정보를 찾을 때, 독성과 약물 메커니즘 사이의 관계를 결정 지을 때 그리고 대체 물질을 찾을 때 많은 도움이 된다.


그림 2. ChemEffect 데이터베이스 Component 구성. MedScan을 이용하여 Text 정보를 추출하고 추출된 데이터는 ChemEffect 데이터베이스에 저장된다. 이후 데이터베이스의 데이터들을 활용하여 PathwayStudio에서 는 데이터들 사이의 관계를 그래픽으로 표현하여 하나의 메커니즘으로 생성된다.

ChemEffect 데이터의 구성

 ChemEffect의 데이터는 앞서 말한 것과 같이 MedScan의 텍스트-마이닝 기법을 이용하여 추출된다. Pathway Studio의 기본 데이터베이스인 ResNet Mammalian 데이터베이스와 결합된 ChemEffect에는 NCBI PubMed에 투고된 논문 정보로부터 추출된 Entity, Relations 정보 이외에도 기존에 알려져 있는 Pathway, Ontologies, Annotation 정보들도 함께 포함하고 있어 보다 다양한 정보를 얻을 수 있다.

ChemEffect 데이터베이스를 활용한 Workflow

 ChemEffect 데이터베이스를 활용해서 1차적으로 보고자 하는 drug 또는 small molecule에 대해 지식 기반의 프로파일링을 수행 할 수 있다. 예를 들어 Sorafenib라는 Small molecule의 1차 검색을 통해서 이 small molecule과 관련 있는(Metabolized by, Directly Inhibits, DownRegulates, UpRegulates) 단백질 정보와 Sorafenib에 의해 Inhibit되고 Activate하는 cell processes에는 어떤 것들이 있는지 프로파일링 정보를 얻을 수 있다. 모든 정보에 대해서는 이를 뒷받침하는 문헌 정보와 링크가 되어 있어 바로 확인이 가능하므로 분석된 데이터에 대한 신뢰성이 상당히 높다고 할 수 있다.

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연재 순서

 1. PathwayStudio 소개
 2. 문헌정보를 활용한 유전자 네트워크 분석
 3. Chip 실험 데이터에서의 유전자 네트워크 분석
 4. Drug 발굴을 위한 지식 데이터베이스 ChemEffect

Chip 실험 데이터에서의 유전자 네트워크 분석

 DNA Chip 분석 실험을 통해 유전자의 발현 양상을 분석하는 연구가 이전부터 많이 진행되어 왔다. 특정한 조건하에서 발현을 보이는 유전자가 무엇인지 검토하고 이들 유전자에 대한 다양한 정보를 검토하는 것이 이전의 연구방향이었다. 그러나 Eukaryote유전체에서는 하나의 유전자가 다양한 역할을 수행하기도 하며, 반대로 여러 개의 유전자들이 서로 상호 연관관계를 맺어서 하나의 기능을 수행하기도 한다. 따라서, 이러한 유전자들의 상호 연관관계를 도출하고자 하는 연구가 최근들어서는 중요시되고 있다. 즉 차등발현을 보이는 여러 개의 유전자들을 upstream 단계에서 조절하고 있는 요소가 무엇인지, 또한 여러 개의 유전자들이 공통적으로 타겟을 정하고 있는 질병이나, 유전자들이 무엇인지를 밝히고자 한다. 이번 블로그에서는 PathwayStudio를 이용하여 Chip 실험 데이터에 대한 유전자 네트워크 분석 방법에 대해서 알아보고자 한다.

Data importer

 
 실험 데이터를 분석하기 위해 먼저 실험데이터를 Import 해야 한다. Pathway Studio는 실험 데이터를 매우 쉽게 입력 할 수 있도록 인터페이스가 구성되어 있다. 입력 할 수 있는 형식으로는 Gene expression, Metabolomics, Proteomics가 있다. 입력 할 수 있는 데이터의 포맷도 아래와 같이 다양하게 제공된다.

• Tab-delemited text(Generic)
• Microsoft Excel
• GEO Datasets (GDS in SOFT format)
• Affymetrix Raw (CEL)
• Affymetrix CHP
• Agilent
• Illumina

 입력할 데이터의 포맷은 DNA Chip 실험 분석을 통해서 얻어진 정보들을 탭 분리형식으로 구성되어진 파일과 엑셀 형식으로 되어 있는 파일을 불러들일 수 있다. 또한 Affymetrix, Agilent, Illumina 사와 같은 기존에 가장 많이 분석에 이용되고 있는 상용화 DNA Chip 정보 포맷도 쉽게 불러들여 분석을 진행 할 수 있다. 탭 분리형식으로 데이터가 저장된 파일을 불러들여 분석을 할 경우 아래와 같이 모두 10가지 단계를 거치게 된다.

 실험 데이터의 형식, 파일 포맷, 그리고 입력할 파일과 최종 저장할 디렉토리를 선택하면 모두 10가지 단계의 입력과정을 거치게 된다. 첫 번째 단계에서 부터 순서대로 실험 데이터의 헤더 설정, 데이터가 시작되는 행의 지정, Probe identity를 표현하는 컬럼 지정, 샘플의 layout 설정, 데이터의 마지막 컬럼 지정, 부가적으로 사용될 annotation으로 컬럼 설정, 샘플 타입, 부가적으로 Probe를 식별하는데 사용하는 Identifier, expression 분석에 사용되는 annotation 컬럼을 선택한다. 마지막 열 번째 단계에서는 반복실험을 수행한 샘플들간의 상호 연관성을 볼 수 있는 sample correlation 단계로 샘플 간에 가까운 상관관계가 있는 것끼리 그룹으로 설정하여 Tree 형태로 보여준다. 여기에서 correlation이 잘못된 경우 분석에서 제외할 샘플을 선별 할 수 있다.

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 1. PathwayStudio 소개
 2. 문헌정보를 활용한 유전자 네트워크 분석
 3. Chip 실험 데이터에서의 유전자 네트워크 분석
 4. Drug 발굴을 위한 지식 데이터베이스 ChemEffect

MedScan의 필요성

 과학 문헌의 대표적인 데이터베이스인 NCBI의 PubMed는 시간이 지날수록 등록되는 문헌의 수가 급속도로 증가하고 있으며, 최근에는 약 1,900만건 이상의 문헌들을 서비스하고 있다. 즉, 증가의 추세로 볼 때 하루에 약 4,100여건의 문헌이 업데이트되고 있다. 문헌이 기하급수적으로 증가함에 따라 관련 연구에 대한 정보를 찾기 위해서 연구자들은 점점 더 많은 시간과 노력을 기울여야 한다. 이에 따라 문헌 속에서 생물학적인 정보를 자동으로 추출하는 시스템의 필요성이 증가하고 있다.

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연재 순서

 1. PathwayStudio 소개
 2. 문헌정보를 활용한 유전자 네트워크 분석
 3. Chip 실험 데이터에서의 유전자 네트워크 분석
 4. Drug 발굴을 위한 지식 데이터베이스 ChemEffect

카레 성분의 커큐민(cucumin)이 전립선암을 억제한다고?

 미국에는 해마다 전립선암 환자가 증가하고 있는데 반해 인도인들은 전립선암 환자가 거의 발생하지 않고 있다. 유전적인 요인도 있겠지만, 식습관의 차이가 전립선 암환자의 발생을 유도하거나 억제하지 않을까라는 단순한 궁금증을 가지고 카레와 전립선암과의 연관관계에 대한 연구를 시작하고자 한다. 이때 우리는 “인도인들이 즐겨먹는 카레의 주성분에서 전립선암을 억제하는 상호기작이 있을 것이다”라고 가정할 수 있다. 그럼 카레의 주성분은 무엇일까? 카레의 색깔이 노란색인 것은 커큐민이라는 성분때문인데, 이 커큐민이 카레의 주성분이다. 전립선암과 우리가 즐겨 먹는 카레의 주성분인 커큐민은 상호 어떤 관계가 있을까? 실험을 통해서 일일이 검증을 해야 확인할 수 있겠지만, PubMed와 같이 과학 문헌 데이터베이스에서 커큐민 성분에 영향을 미치는 유전자에 관련된 논문과 전립선암에 관여하는 유전자에 대한 논문을 찾은 후 ‘커큐민-유전자-전립선암’과의 관계를 유추할 수 있다.

이와 같이 신약을 발굴하기 위해서 바이오마커를 찾거나, 특정 질병에 관여하는 유전자들이 무엇인지 알고자 할 경우, 또는 DNA Chip 분석을 통해서 얻어지는 차등 발현 유전자들이 공통적으로 관여하는 질병을 찾거나, 유전자들의 상호 연관관계를 알고자 할 경우에 사용되는 유용한 프로그램 가운데 PathwayStudio라 는 프로그램을 소개하고자 한다.

Pathway Studio 시스템 구성

Pathway Studio는 세 가지 시스템으로 구성되어 있다.

• MedScan: 자연어처리기술(NaturalLanguageProcessing) 을 이용한 과학 문헌의 전문화된 텍스트 마이닝프로그램, 단백질 중심의 생물학적 연관관계 추출
• ResNet Database: MedScan을 이용하여 PubMed와 Interaction 관련 저널에서 추출한 Mammalian, Plant의 생물학적 네트워크 정보를 생물학 전문가에 의해 재검증한 데이터베이스
• PathwayStudio: MedScan과ResNet Database를 통해 추출된 데이터를 이용하여 Pathway를 편집 할 수 있도록 제공되는 사용자-친숙한 인터페이스

그림 1. 시스템의 구성. 1) 자연어 처리 기술을 응용하여 문헌에서 생물학적인 데이터를 추출하는 MedScan Reader 2) 추출된 데이터를 데이터베이스화 한 ResNetResNet Database는 Mammalian과 Plant 두 가지로 구분되어진다. 3) 데이터베이스의 정보를 그래픽 형태로 pathway를 생성하고 편집할 수 있는 인터페이스를 제공하는 PathwayStudio Database.

Pathway Studio 응용분야

Pathway Studio는

• 유전자 발현 데이터 또는 high throughput 데이터를 해석할 때,
• pathway를 설계, 확장하고 분석 할 때,
• 유전자, 단백질, cell processes, 질병 사이의 관계를 찾을 때,
• publication-quality pathway 다이어그램을 그릴 때,
• 문헌 정보에서 바이오마커와 drug 후보군을 찾을 때,

와 같은 다양한 연구 분야에서 사용되고 있으며, 수많은 연구자들이 Pathway Studio를 이용하여 분석한 결과 및 방법들을 논문으로 투고하고 있다. ARIADNE사의 홈페이지((http://www.ariadnegenomics.com/technology-research/publications/)) 에는 아래와 같은 카테고리 별로 PathwayStudio를 이용하여 투고된 논문 정보를 바로 확인할 수 있다.

• Epigenetic studies
• Pathway Analysis
• Analysis of gene expression microarray data
• Anayisis of proteomics data
• Drug discovery
• Human genetics
• Toxicogenomics
• Biomarkers
• Neuroscience
• Text mining
• Model organisms
• Plants

Pathway Build 방법

 과연, 그렇다면 Pathway Studio에서는 어떤 방법으로 pathway를 그릴 수 있을까? pathway를 그릴 수 있는 방법은 아래 그림과 같이 크게 3가지 정도로 나누어 볼 수 있다. 첫 번째로 내가 알고 있는 유전자 하나 혹은 여러 개의 유전자 목록을 검색하여 엔티티들 사이에 어떤 관계가 있는지 pathway를 직접 그려가면서 확인하는 검색을 통한 방법이 다. 두 번째로는 어떠한 주제로 연구를 할 때 기존에 밝혀져 있는 문헌에 대해 리뷰하는 과정을 거치게 되는데 이 때 관련 문헌을 모두 검색하고 거기에서 보고자 하는 정보들을 추출 할 수 있다. 이렇게 추출된 정보들은 문헌을 통한 검색으 로 추출되었기 때문에 신뢰도가 높은 정보를 제공할 뿐만 아니라 Pathway Studio를 통해서 그들 간의 pathway도 그려 볼 수 있고, 그것을 더 확장해 나가면서 새로운 의미를 도출 할 수도 있다. 마지막으로 실제 실험을 통해 나온 데이터를 입력하고 통계 분석을 한 뒤 통계적으로 유의한 유전자들 사이의 관계를 pathway로 그려보고 발현양상을 살펴보는 방법이 있다.

그림 2. pathway build 방법 1) 유전자 검색을 통한 방법 2) MedScan 문헌 검색을 통한 방법 3) Import한 실험 데이터를 이용하는 방법

Pathway 편집

 위의 세 가지 방법을 통해 pathway를 그릴 때에는 pathway를 보기 쉽게 편집하는 것 또한 중요하다. Pathway Studio에서는 pathway를 그릴 때 편집하기 쉬운 인터페이스를 제공하고 있을 뿐 아니라 서로 다른 Entity와 Relation을 한 눈에 구별 할 수 있도록 그것을 다양한 모양과 색으로 표현하고 있다. 완성된 pathway를 이미지로 저장할 때에는 아래 그림과 같이 Entity와 Relation 정보를 범례로 포함하여 저장 할 수 있어 pathway를 처음 보는 사람이더라도 쉽게 그 관계를 이해 할 수 있다. 또한 그려진 pathway에서 Relation을 나타내는 화살표에 마우스를 가져가면 Entity들 간에 어떤 관계에 있는지 그리고 그 관계를 뒷받침 할 수 있는 관련 문장이 어떤 문헌에서 추출 되었는지와 같은 정보를 제공해 준다.


 완성된 pathway는 layout을 바꾸어 가면서 볼 수 있다. Pathway Studio에서는 DirectForce layout, Symmetric layout, Cell Localization layout, Hierachical layout과 같이 다양한 layout을 제공하고 있다. layout을 변경을 통해서 보다 새로운 의미를 찾을 수 있을 것이다.

• DirectForce layout : Entity를 중심으로 관련 정보를 축 방향으로 나타내주는 layout
• Symmetric layout : Entity를 중심으로 관련 정보를 대칭 형태로 나타내주는 layout
• Cell Localization layout : pathway의 Entity들이 Cell 안에서 어떤 곳에 위치하는지 보여주는 layout
• Hierachical layout : Entity를 중심으로 유전자를 조절하는 up-regulation 또는 공통적으로 작용하는 down-regulation 정보를 계층적인 구조로 보여주는 layout

layout을 통해 그랙픽 형식으로 검토하는 방법 이외에도 Entity table, Relation table 보기 기능도 지원하고 있다. Table 보기에서는 Entity와 Relation 정보 이외에도 다양한 annotation 정보도 함께 제공하고, 테이블의 컬럼도 사용자의 편의에 맞게 선택적으로 customizing 하여 볼 수 있도록 되어 있다.

그림 4. pathway view 방식 1) pathway 그래프 보기의 다양한 layout 형태 2) Entity, Relation 테이블 형태의 보기 방식

Pathway data export

 pathway는 다양한 형태로도 저장이 가능하다. 그래프 형태의 pathway는 .gif, .jpg, .png, .tif, .bmp 5가지 확장자의 이미지 파일로 저장 할 수 있다. 이미지로 저장을 할 때에는 범례를 포함하여 저장 할 수 있는데 pathway를 문헌에 효율적으로 이용할 수 있도록 이미지의 넓이, 높이의 크기와 DPI 해상도까지 지정할 수 있다. Entity와 Relation 정보의 table 보기는 엑셀의 형태로 저장 할 수 있어 차후에 2차 분석을 할 때 유용하게 사용할 수 있다. 이 밖에도 웹 문서인 HTML 형태로 저장을 하면 Pathway Studio가 설치되어 있지 않은 곳에서도 웹을 통해 데이터들을 모두 볼 수 있으며 Pathway Studio의 고유 파일 형식인 .gpp 파일 포맷으로 저장을 할 경우에는 Pathway Studio가 설치되어 있는 사용자 간의 혹은 pathway 데이터를 백업 할 때 사용할 수 있다.

 2010년 5월 24일 현재 Pathway Studio는 7.1 버전까지 업데이트 되었으며 꾸준한 기능 향상과 데이터베이스 업데이트를 통해 항상 최신의 데이터를 제공하고 있다. Pathway Studio는 다양한 연구 분야를 비롯하여 제약회사를 포함한 전세계의 고객에 의해 사용되고 있다. Ariadne사에서는 고객들이 Pathway Studio를 효과적으로 사용할 수 있도록 case study를 다양한 형태로 제공하기도 하며 국내에도 매 년 몇차례 방문하여 세미나를 개최한 바 있다. 앞으로도 지속적인 기능 향상과 최신의 데이터베이스를 유지함으로써 국내의 많은 연구자들에게 도움이 될 것으로 생각된다.

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Next generation sequencing의 발달로 인한 personal genomics가 가능해지면서 더욱 관심을 보이고 있는 데이터베이스가 있다. Biobase의 HGMD 데 이터베이스가 바로 그것으로 Human의 유전적 돌연변이에 의한 질병정보를 약 100,000만개 정도 담고 있다.

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  진핵생물의 세포내 조절 메카니즘은 전사 수준의 유전자 발현 조절과 이후 생성된 단백질 간의 조절 메카니즘으로 구분지어 볼 수 있다. 이들은 세포 밖 외부 신호로부터 target 유전자까지의 신호전달을 유기적으로 전달하며 다양한 루트를 통해 전달한다. 따라서 하나의 단백질과 유전자가 한 가지 기능만을 수행하기 보다는 다양한 단백질과 유전자들과의 상호 협력적인 관계를 통해 전체적인 세포내 항상성을 유지하게 된다.

Biobase는 이러한 총체적인 세포내 조절 메카니즘 분석을 위해 BKL TRANSFAC을 통해 전사수준의 세포내 조절 메카니즘 분석을 위한 resource 데이터를 제공하고, BKL PROTEOME을 통해 이후 단백질 수준의 조절 메카니즘 분석을 위한 데이터베이스를 서비스하고 있다.

2010년 현재 PROTEOME은 6개의 category로 구분된 데이터베이스로 운영되고 있다. Disease-biomarker associations 관심 있는 유전자 혹은 질병에 관련된 pathway, regulation networks, drug interaction 정보를 제공하며 단백질과 질병간의 조절관계를 모 식도를 통해 이해하기 쉽도록 다양한 정보를 제공하고 있다.

• 자연계에서 일어나는 현상에 대한 인과 관계 및 예방을 위한 정보
• mRNA의 과잉 발현, DNA mutation, altered protein의 activity와 관련된    질병정보
• 해당 약물의 질병 메카니즘에 끼치게 될 영향 및 target 유전자에 가해질    잠재적인 예후 정보
• 새롭게 찾아낸 단백질의 다양한 pathway 정보 및 관계 정보

 Drug-protein interactions 특정 약물에 의해 영향을 받는 대사회로 및 네트워크    정보를 제공하며, 이는 drug 개발을 위한 결정에 보다 직관적인 정보를 제공 한다.

• Drugbank 로부터 7,000개의 drug-protein interaction 정보를 분석
• Yeast에서 확인된 1,200개의 chemical regulation 정보
• Human, yeast 그리고 worm에서 annotation된 12,000개의 drug interaction의 자세한 정보.

 Signaling, metabolic pathway, and expression regulation data 모식화 된 pathway 및 regulation networks 정보를 통해 세포내 조절 메카니즘을 총체적으로 이해 할 수 있도록 하였다.

• 19,000 건의 signaling interactions
• Fungal 유전자의 2,700개의 regulator정보
• 5,100건의 pathway 정보

Yeast and worm models 관심 있는 질병, 병원체, pathway 연구를 위한 model organism으로 다양한 관련 정보를 제공한다.

• S.cerevisiae, S.pombe - 질병, 노화, fungal pathogen, 바이오연료       그리고 그 외 기초 연구를 위한 모델 정보
• C.elegans - 질병, 노화, miRNA technology, nematode pathogen         그리고 그 외 기초 연구를 위한 모델 정보

 Fungal pathogens 관심 18개의 human pathogen과 관련된 infection disease 정보 및 pathogen drug 개발을 위한 기초자료를 제공 한다.

• C. albicans and other Candida species
• Aspergillus species
• Blastomyces species
• Coccidioides immitis
• Cryptoccocus neoformans
• Histoplasma capsulatum
• Pneumocystis species
  

 Plant Science public data와 전문가의 manual curation 데이터의 조합을 통한 식물 유전체 내의 pathway 정보와 resource data를 제공한다.

• Arabidopsis, soybean, maize, sorghum, and rice
• 다른 데이터베이스에서는 찾아 볼 수 없는 표현형과 발현치에 대한 정보
• Cell signaling and metabolic pathway data
• BAR을 통한 발현데이터 visualization
• Sequence 정보를 이용한 규명되지 않은 단백질의 GO, domain정보

PROTEOME Tutorial

 Quick search BKL PROTEOM은 Gene/protein, disease, pathway, drug 그리고 keyword category를 통해 검색 할 수 있다. 원하는 유전자가 포함된 disease 및 pathway정보를 문헌을 통한 전문가의 curation으로 세포내 기능을 검색할 수 있다.

Figure 1. BKL PROTEOM quick search. 유전자, 질병, pathway, drug, keyword를 통해 원하는 정보를 손쉽게 검색할 수 있다. 또한 organism을 제한하여 많은 데이터들 속에서   원하는 정보만을 한 번에 검색 할 수 있다.

STAT3 단백질을 검색한 결과 기본적인 단백질의 대표 기능과 함께 다양한 데이터베이스에서 활용되고 있는 STAT3의 synonyms 정보를 서비스 한다. 또한 좀 더 세분화된 카테고리로 구분된 단백질의 정보를 서비스하는데, biomarker
associations, drug interaction, gene ontology, mutant phenotype, pathway, transcriptional regulation, protein feature, annotation에 관련된 세포내 총체적인  기능을 이해 할 수 있도록 서비스 하고 있다.

Biomarker association disease와 관련된 biomarker로 활용되고 있는 단백질의 정보를 서비스한다. 이러한 정보는 질병의 진단을 위해 혹은 질병 징후에 대한 연구를 위해 활용되고 있다(Figure 2).

Figure 2. Biomarker association. 질병과 관련한 단백질의 표지인자로 활용되는 정보를 서비스한다. 각 질병과 관련된 단백질의 상세 관계 정보는 질병을 클릭하여 자세히 확인 할 수 있다.


 Pathway interaction 단백질과 관련한 pathway 및 interaction 정보를 서비스 한다(Figure 3). Multi-function하는 단백질의 특성상 다양한 pathway와 interaction정보를 검색 할 수있으며 이들의 pathway는 모식도를 통해 graphical하게 확인 할 수 있다. Pathway상의 upstream, downstream에 존재하는 단백질과 관계정보를 총체적으로 살펴 볼 수 있으며 이들 정보는 모두 text 형태로도 변환이 되어 서비스된다.

Figure 3. Pathway & Interaction. 관심 있는 단백질이 포함된 pathway와 interaction정보를   모식도를 통해 서비스하고 있다.


Pathway 모식도는 figure 4에서 보여지는 것과 같이 대표 단백질로 간편화 하여 전
체적인 세포내 기능을 이해 할 수 있는 것(figure 4. A)과 관련 단백질의 모든 관계를 표시한 PathFinder(figure 4. B)로 구분 지어 있다. PathFinder는 많은 단백질의 관계 중에 보고자하는 특정 질병 및 drug 그리고 유전자 관련 pathway만을 지정하여 tag를 이용하여 표시함으로써 이해를 돕고 있다.

Figure 4. Pathway. Graphical viewer를 통한 pathway의 주요 단백질 만들 대상으로 전체적인 정보를 보여주는 것(A)과, PathFinder(B)를 통한 모든 관련 단백질의 관계를 포함한 질병 및 drug 정보를 자세히 살펴 볼 수 있다. PathFinder에서는 zoom-in/out을 통해 단백질간의 관계를 자세히 살펴 볼 수 있으며, 원하는 단백질, 질병, drug정보를 기준으로 직접적으로 영향을 주는 pathway에 하이라이트를 통해 보다 직관적으로 이해할 수 있도록 하였다.

Regulation 특정 단백질이 조절하는 다른 단백질 정보를 서비스하는 것으로 up-regulation, down-regulation 그리고 non-effect로 구분되어 있다(figure 5). Pathway상에서 찾아 볼 수 있는 정보를 보다 유연한 형태로 서비스함으로써 사용자 편의를 고려한 서비스라 하겠다.

Figure 5. Regulation. 단백질들 간의 조절 관계를 up-/down-regulation을 통해 정리하였다.

Annotation 단백질의 pathway 정보뿐만 아니라 expression정보, GO 정보, modification 정보, localization 정보를 비롯한 단백질의 모든 기능을 서비스한다.   이들 정보는 모두 전문가의 curation을 통해 정리된 것으로 참고가 된 문헌 정보는 모두 링크를 통해 서비스 되고있다(figure 6).

Figure 6. Annotation. 단백질의 다양한 function 정보를 서비스한다. Pathway를 비롯한 expression, domain, GO, mechanism, feature정보를 문헌정보와 함께 서비스하고 있다.


2010년 4월 업데이트를 통해 새롭게 서비스 되는 BKL PROTEOM은 이전 버전과 비교하여 사용자 편의를 고려한 서비스가 매우 강화 되었다. Export 기능을 통해 원하는 정보를 모두 다운로드 받을 수 있으며, 많은 정보 가운데 원하는 정보만을 선택적으로 살펴 볼 수 있도록 카테고리화 한 점도 이에 해당한다. 그러나 무엇보다 Biobase의 최대 장점은 문헌정보를 바탕으로 한 전문가의 curation으로 데이터의 신뢰성을 높였다는 것으로 BKL PROTEOM 또한 신뢰성 높은 데이터베이스를 제공하고 있다.

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 Biobase의 대표적인 제품군인 TRANSFAC은 eukaryotic gene regulation을 분석하기 위한 최적의 기초 데이터를 제공하고 있다. Transcription factors, miRNAs, 그리고 이들과 관련된 유전자의 프로모터 정보를 비롯하여 ChIP-Seq 데이터로부터 1,000,000건 이상의 binding sites 정보, 57,000건 이상의 human RNA polymeraseII의 위치정보를 포함하고  있다. 이들 정보는 모두 실험적으로 증명 되었거나 논문에 게재된 정보를 전문가의 리뷰를 통해 정확하면서도 통합적인 이해를 할 수 있도록 하였다.

 2010년 현재 TRANSFAC®의 데이터베이스는 DNA binding, expression 그리고 regulation에 관련한 전문가의 manual curation을 다음과 같이 수행하였다.


이들 데이터는 실험적으로

• transcription factor binding site나 혹은 composite elements를 증명하고자       할 때,
• promoter sequence를 찾고자 할 때
• miRNA targets을 찾고자 할 때
• 관심 있는 영역에 binding 가능한 transcription factor를  찾고자 할 때
• transcription factor들 간의 조절을 알고자 할 때
  

 실험에 앞서 가능한 factor들의 기초 정보를 제공하게 된다. 따라서 microarray를 통한 유전자 발현 패턴을 분석했다면 동일한 발현 패턴을 보이는 유전자들의 상관관계를 분석하는데 많이 이용되며, 약리 반응이나 신물질의 target을 밝히는 데에도 기초 자료로 인용되고 있다.

TRANSFAC®의 데이터 구성

 TRANSFAC® Professional은 공개된 데이터에 비해 약 4년 정도의 데이터가 업데이트되어 있는 상태로 그 데이터양은 promoter서열이 약 280,000건, 700,000건의 ChIP-chip/-Seq 데이터를 더 포함하고 있다(figure 1).

미지의 서열에 binding 가능한 transcription factor search.

 특정한 발현 패턴을 보이는 유전자의 발현 조절 메커니즘을 분석 하고자 할 때 기본적으로 유전자의 upstream 영역에서 작용하는 transcription factor(TF)를 알아보게 된다. TRNASFAC®은 기본적인 transcription factor 및 binding site에 대한 정보를 제공함과 동시에 미지 서열에 binding 가능한 transcription factor를 예측할 수 있는 MatchTM, PatchTM, 그리고 Catch® 프로그램도 제공하고 있다(Figure 4).

Figure 4. TRANSFAC Professional의 TF search를 위한 PATCH. Pattern match를 통한 미지의 서열에 binding 가능한 TF를 search한다. 이때 false positive를 최소화하기 위해 찾고자 하는 TF의 종 정보를 제한하여 식물 유전자의 경우 식물 데이터베이스를 사용하고 mamalian 유전자의 경우 mamalian 데이터베이스를 사용한다. 또한 특정 찾고자 하는 TF만을 대상으로 할 경우 분석자에 의해 선택된 TF만으로 구성된 프로파일을 제작하여 분석할 수도 있다.


 MatchTM는 TF의 binding site를 matrix로 구성하여 찾는 방법이며, PatchTM는 서열의 pattern match 방법을 이용하여 찾는 방법이다. Catch®는 composite elements를 찾고자 할 때 사용하게 되는데 보통 이들 프로그램을 모두 사용하여 가능한 모든 TF를 찾고 실험에 이용한다. 또한 실험적으로 하나하나 규명할 수도 있으나 유전체 전체 유전자를 대상으로 분석하고자 할 때, 웹으로 운영되는 다음 프로그램에 서열을 하나씩 분석하기는 매우 어려우므로 local 서버나 PC에 설치하여 batch로 서열을 분석할 수도 있다. 이후 얻어진 유전자의 upstream 영역에서 작용하는 TF의 profile정보는 통계적 기법을 통해 유의한 TF를 선별하기도 하고, 데이터베이스화하기도 한다.

또한 얼마 전 덴마크의 CLCBio사와의 협력을 통해 CLCMainWorkbench 혹은 CLCGenomicsWorkbench의 plug-in 기능을 통해 TF정보를 visualization 할 수도  있게 되었다. 따라서 NGS에 의한 RNA-seq 정보 및 유전자 발현정보와 함께 전사조절 ,    메커니즘까지 확대하여 함께 분석할 수 있는 최적의 데이터를 제공하고 있는 것이다.

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 최근 nature에 발표된 Ancient human genome project에 이용된 전사 조절인자 데이터베이스로 유명한 TRANSFAC을 서비스하고 있는 Biobase는 전문가 리뷰에 의한 생물학적 데이터베이스와 소프트웨어 및 생명과학분야의 분석 서비스에 뛰어난 세계적 선두 기업이다.

1986년 시작되어 1997년 German Research Center for Biotechnology에서 파생되어 설립된 이후로 전사조절인자를 비롯한 유전자 조절 메카니즘 데이터베이스 분야에서 독보적인 위치를 차지해 오고 있다. 의학을 비롯한 제약회사 및 연구기관을 포함한 전세계 수많은  고객에게 서비스를 제공하고 있으며, 생명과학 분야의 다양한 논문에서 현재의 데이터가 인용되고 있다.

 Biobase 제품군의 가장 큰 특징은 생물학 전문가들에 의한 데이터의 검토와 수정을 통해 지속적으로 업데이트된다는 것이다. 날마다 논문을 통해 쏟아지는 생명과학 분야의 다양한 데이터를 전문가의 리뷰를 통해 BIOBASE Knowledge Libray(BKL)로 재탄생 시켜 제공하고 있고 이들 데이터의 이해를 극대화 시킬수 있는 ExPlainTM을 서비스 함으로써 drug 혹은 biomarker 개발에 많은 연구자들이 효율적으로 활용 할 수 있도록 하고 있다. 그 서비스 목록은 크게 세 가지로 분류 된다.



 첫 번째,  TRANSFAC은 유전자 조절분야에서 세계 유일의 데이터베이스이며 표준이 될 정도의 고품질 데이터를 보장하고 있다. 이러한 평가는 The U.S. Bioinformatics Market의 보고에서도 TRANSFAC®을  주요 생물정보 툴 중 하나로 꼽는 등 세계적으로 높은 평가를 받고 있다. TRANSFAC suite에는 전사 조절인자와 관련된 모든 정보를 담고 있다.
Transcription factor, transcription factor binding site, 그리고 composite elements의 총체적인 정보로 구성되어 있으며, 유전자 돌연변이와 유전자 돌연변이에 관련된 질병에 관한 데이터베이스인 PathoDBTM 그리고 regulatory chromatin domain 정보를 담고 있는 S/MARtDBTM도 포함하고 있다.


 두 번째, PROTEOME은 단백질 수준의 조절, 즉 pathway정보를 제공하고 있다. 6개의 데이터베이스로 YPD(s.cerevisiae), HumanPSD, GPCR-PD, WormPD, MycoPath PD 그리고 PombePD(s.pombe)로 구성되어 기능이 밝혀진 최대한의 단백질을 활용하여 세포내에서의 pathway 조절 메카니즘을 총체적으로 이해 할 수 있도록 정보를 제공하고 있다. 이들 데이터는 관련 질병정보를 비롯한 참조논문과 데이터의 품질 정보를 모두 제공함으로써 다양한 생명과학 분야에서 인용되고 있다.

 마지막 HGMD는 human의 유전자 돌연변이 데이터베이스로 유전에 의한 질병관련 정보를 서비스하고 있다. Germ-line 돌연변이 데이터를 중심으로 주어진 유전자와 관련된 돌연변이 정보를 제공하고 있다. 2006년 이후 꾸준한 데이터베이스의 축척으로 2009년 3월 95,000건에 달하는 돌연변이 정보를 보유하고 있으며, 병변을 비롯한 서열정보, 유전체에서의 위치정보, 본래 특성 정보등 상세한 관련 정보를 제공 하고 있다.

 앞서 밝힌 내용과 같이 Biobase 제품군은 세포내 발현 조절과 관련된 총체적인 데이터베이스를 제공한다. 전사 수준의 발현조절인 promoter 분석(TRANSFAC), 단백질 수준의 pathway 분석(PROTEOM), 이후 phenotype과 관련된 유전적 질병 정보(HGMD) 등을
제공하며 다양한 생명과학 분야에 고품질의 데이터를 제공하고 있다.

다음 주부터 앞으로 3주 동안, 오늘 간략하게 말씀드린 Biobase 제품군의 세 가지 데이터베이스에 대하여 한 주에 하나씩 좀 더 자세한 내용으로 소개해드릴 예정입니다.  

여러분들의 많은 관심 부탁드립니다.
감사합니다.

Posted by 人Co