연재 순서

 1. PathwayStudio 소개
 2. 문헌정보를 활용한 유전자 네트워크 분석
 3. Chip 실험 데이터에서의 유전자 네트워크 분석
 4. Drug 발굴을 위한 지식 데이터베이스 ChemEffect

약물 작용과 효과의 profiling을 위한 ChemEffect Database

 현재 지구상에는 약 800만 종의 화학물질이 존재하고 그 중에서 8만여 종이 상업적으로 생산, 판매되고 있다고 한다. 우리나라에서 사용되는 화학물질의 종류는 약 1만여종으로 매년 증가하고 있다. 이러한 화학물질 가운데 사람의 유전자에 영향을 미치는지 파악하기 위해서는 DNA chip실험을 통한 분석 및 다른 다양한 실험을 통해서 판별이 가능하다.

 약제로 개발되는 화학물질의 경우 인체에 부작용을 일으키는지 여부는 실험을 거치지 않고서는 판별할 수 없다. 최근 들어, 독성유전학이라는 분야가 새로운 연구로 각광을 받고 있으며, 산업 현장 및 일상생활속에서 접하고 있는 중금속이 인체의 유전자에 미치는 영향을 파악하고자 하고 있다.

 AriadneGenomics사 에서는 이러한 화학물질의 특성 및 유전자에 영향을 미치는 지 여부 등을 기존의 논문 정보와 실험 정보등을 통해서 “ChemEffect” 라는 데이터베이스를 구축하여 서비스를 제공하고 있다.

 ChemEffect 데이터베이스는 화학물질인 small molecular가 gene과의 연관관계 및 cellular processes에서의 역할들에 대한 다양한 정보를 담고 있다. 이 정보는 약물의 화학물질에 대해서 독성과 compound 타입에 의한 부작용을 프로파일링 하거나 효소정보를 찾을 때, 독성과 약물 메커니즘 사이의 관계를 결정 지을 때 그리고 대체 물질을 찾을 때 많은 도움이 된다.


그림 2. ChemEffect 데이터베이스 Component 구성. MedScan을 이용하여 Text 정보를 추출하고 추출된 데이터는 ChemEffect 데이터베이스에 저장된다. 이후 데이터베이스의 데이터들을 활용하여 PathwayStudio에서 는 데이터들 사이의 관계를 그래픽으로 표현하여 하나의 메커니즘으로 생성된다.

ChemEffect 데이터의 구성

 ChemEffect의 데이터는 앞서 말한 것과 같이 MedScan의 텍스트-마이닝 기법을 이용하여 추출된다. Pathway Studio의 기본 데이터베이스인 ResNet Mammalian 데이터베이스와 결합된 ChemEffect에는 NCBI PubMed에 투고된 논문 정보로부터 추출된 Entity, Relations 정보 이외에도 기존에 알려져 있는 Pathway, Ontologies, Annotation 정보들도 함께 포함하고 있어 보다 다양한 정보를 얻을 수 있다.

ChemEffect 데이터베이스를 활용한 Workflow

 ChemEffect 데이터베이스를 활용해서 1차적으로 보고자 하는 drug 또는 small molecule에 대해 지식 기반의 프로파일링을 수행 할 수 있다. 예를 들어 Sorafenib라는 Small molecule의 1차 검색을 통해서 이 small molecule과 관련 있는(Metabolized by, Directly Inhibits, DownRegulates, UpRegulates) 단백질 정보와 Sorafenib에 의해 Inhibit되고 Activate하는 cell processes에는 어떤 것들이 있는지 프로파일링 정보를 얻을 수 있다. 모든 정보에 대해서는 이를 뒷받침하는 문헌 정보와 링크가 되어 있어 바로 확인이 가능하므로 분석된 데이터에 대한 신뢰성이 상당히 높다고 할 수 있다.

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연재 순서

 1. PathwayStudio 소개
 2. 문헌정보를 활용한 유전자 네트워크 분석
 3. Chip 실험 데이터에서의 유전자 네트워크 분석
 4. Drug 발굴을 위한 지식 데이터베이스 ChemEffect

카레 성분의 커큐민(cucumin)이 전립선암을 억제한다고?

 미국에는 해마다 전립선암 환자가 증가하고 있는데 반해 인도인들은 전립선암 환자가 거의 발생하지 않고 있다. 유전적인 요인도 있겠지만, 식습관의 차이가 전립선 암환자의 발생을 유도하거나 억제하지 않을까라는 단순한 궁금증을 가지고 카레와 전립선암과의 연관관계에 대한 연구를 시작하고자 한다. 이때 우리는 “인도인들이 즐겨먹는 카레의 주성분에서 전립선암을 억제하는 상호기작이 있을 것이다”라고 가정할 수 있다. 그럼 카레의 주성분은 무엇일까? 카레의 색깔이 노란색인 것은 커큐민이라는 성분때문인데, 이 커큐민이 카레의 주성분이다. 전립선암과 우리가 즐겨 먹는 카레의 주성분인 커큐민은 상호 어떤 관계가 있을까? 실험을 통해서 일일이 검증을 해야 확인할 수 있겠지만, PubMed와 같이 과학 문헌 데이터베이스에서 커큐민 성분에 영향을 미치는 유전자에 관련된 논문과 전립선암에 관여하는 유전자에 대한 논문을 찾은 후 ‘커큐민-유전자-전립선암’과의 관계를 유추할 수 있다.

이와 같이 신약을 발굴하기 위해서 바이오마커를 찾거나, 특정 질병에 관여하는 유전자들이 무엇인지 알고자 할 경우, 또는 DNA Chip 분석을 통해서 얻어지는 차등 발현 유전자들이 공통적으로 관여하는 질병을 찾거나, 유전자들의 상호 연관관계를 알고자 할 경우에 사용되는 유용한 프로그램 가운데 PathwayStudio라 는 프로그램을 소개하고자 한다.

Pathway Studio 시스템 구성

Pathway Studio는 세 가지 시스템으로 구성되어 있다.

• MedScan: 자연어처리기술(NaturalLanguageProcessing) 을 이용한 과학 문헌의 전문화된 텍스트 마이닝프로그램, 단백질 중심의 생물학적 연관관계 추출
• ResNet Database: MedScan을 이용하여 PubMed와 Interaction 관련 저널에서 추출한 Mammalian, Plant의 생물학적 네트워크 정보를 생물학 전문가에 의해 재검증한 데이터베이스
• PathwayStudio: MedScan과ResNet Database를 통해 추출된 데이터를 이용하여 Pathway를 편집 할 수 있도록 제공되는 사용자-친숙한 인터페이스

그림 1. 시스템의 구성. 1) 자연어 처리 기술을 응용하여 문헌에서 생물학적인 데이터를 추출하는 MedScan Reader 2) 추출된 데이터를 데이터베이스화 한 ResNetResNet Database는 Mammalian과 Plant 두 가지로 구분되어진다. 3) 데이터베이스의 정보를 그래픽 형태로 pathway를 생성하고 편집할 수 있는 인터페이스를 제공하는 PathwayStudio Database.

Pathway Studio 응용분야

Pathway Studio는

• 유전자 발현 데이터 또는 high throughput 데이터를 해석할 때,
• pathway를 설계, 확장하고 분석 할 때,
• 유전자, 단백질, cell processes, 질병 사이의 관계를 찾을 때,
• publication-quality pathway 다이어그램을 그릴 때,
• 문헌 정보에서 바이오마커와 drug 후보군을 찾을 때,

와 같은 다양한 연구 분야에서 사용되고 있으며, 수많은 연구자들이 Pathway Studio를 이용하여 분석한 결과 및 방법들을 논문으로 투고하고 있다. ARIADNE사의 홈페이지((http://www.ariadnegenomics.com/technology-research/publications/)) 에는 아래와 같은 카테고리 별로 PathwayStudio를 이용하여 투고된 논문 정보를 바로 확인할 수 있다.

• Epigenetic studies
• Pathway Analysis
• Analysis of gene expression microarray data
• Anayisis of proteomics data
• Drug discovery
• Human genetics
• Toxicogenomics
• Biomarkers
• Neuroscience
• Text mining
• Model organisms
• Plants

Pathway Build 방법

 과연, 그렇다면 Pathway Studio에서는 어떤 방법으로 pathway를 그릴 수 있을까? pathway를 그릴 수 있는 방법은 아래 그림과 같이 크게 3가지 정도로 나누어 볼 수 있다. 첫 번째로 내가 알고 있는 유전자 하나 혹은 여러 개의 유전자 목록을 검색하여 엔티티들 사이에 어떤 관계가 있는지 pathway를 직접 그려가면서 확인하는 검색을 통한 방법이 다. 두 번째로는 어떠한 주제로 연구를 할 때 기존에 밝혀져 있는 문헌에 대해 리뷰하는 과정을 거치게 되는데 이 때 관련 문헌을 모두 검색하고 거기에서 보고자 하는 정보들을 추출 할 수 있다. 이렇게 추출된 정보들은 문헌을 통한 검색으 로 추출되었기 때문에 신뢰도가 높은 정보를 제공할 뿐만 아니라 Pathway Studio를 통해서 그들 간의 pathway도 그려 볼 수 있고, 그것을 더 확장해 나가면서 새로운 의미를 도출 할 수도 있다. 마지막으로 실제 실험을 통해 나온 데이터를 입력하고 통계 분석을 한 뒤 통계적으로 유의한 유전자들 사이의 관계를 pathway로 그려보고 발현양상을 살펴보는 방법이 있다.

그림 2. pathway build 방법 1) 유전자 검색을 통한 방법 2) MedScan 문헌 검색을 통한 방법 3) Import한 실험 데이터를 이용하는 방법

Pathway 편집

 위의 세 가지 방법을 통해 pathway를 그릴 때에는 pathway를 보기 쉽게 편집하는 것 또한 중요하다. Pathway Studio에서는 pathway를 그릴 때 편집하기 쉬운 인터페이스를 제공하고 있을 뿐 아니라 서로 다른 Entity와 Relation을 한 눈에 구별 할 수 있도록 그것을 다양한 모양과 색으로 표현하고 있다. 완성된 pathway를 이미지로 저장할 때에는 아래 그림과 같이 Entity와 Relation 정보를 범례로 포함하여 저장 할 수 있어 pathway를 처음 보는 사람이더라도 쉽게 그 관계를 이해 할 수 있다. 또한 그려진 pathway에서 Relation을 나타내는 화살표에 마우스를 가져가면 Entity들 간에 어떤 관계에 있는지 그리고 그 관계를 뒷받침 할 수 있는 관련 문장이 어떤 문헌에서 추출 되었는지와 같은 정보를 제공해 준다.


 완성된 pathway는 layout을 바꾸어 가면서 볼 수 있다. Pathway Studio에서는 DirectForce layout, Symmetric layout, Cell Localization layout, Hierachical layout과 같이 다양한 layout을 제공하고 있다. layout을 변경을 통해서 보다 새로운 의미를 찾을 수 있을 것이다.

• DirectForce layout : Entity를 중심으로 관련 정보를 축 방향으로 나타내주는 layout
• Symmetric layout : Entity를 중심으로 관련 정보를 대칭 형태로 나타내주는 layout
• Cell Localization layout : pathway의 Entity들이 Cell 안에서 어떤 곳에 위치하는지 보여주는 layout
• Hierachical layout : Entity를 중심으로 유전자를 조절하는 up-regulation 또는 공통적으로 작용하는 down-regulation 정보를 계층적인 구조로 보여주는 layout

layout을 통해 그랙픽 형식으로 검토하는 방법 이외에도 Entity table, Relation table 보기 기능도 지원하고 있다. Table 보기에서는 Entity와 Relation 정보 이외에도 다양한 annotation 정보도 함께 제공하고, 테이블의 컬럼도 사용자의 편의에 맞게 선택적으로 customizing 하여 볼 수 있도록 되어 있다.

그림 4. pathway view 방식 1) pathway 그래프 보기의 다양한 layout 형태 2) Entity, Relation 테이블 형태의 보기 방식

Pathway data export

 pathway는 다양한 형태로도 저장이 가능하다. 그래프 형태의 pathway는 .gif, .jpg, .png, .tif, .bmp 5가지 확장자의 이미지 파일로 저장 할 수 있다. 이미지로 저장을 할 때에는 범례를 포함하여 저장 할 수 있는데 pathway를 문헌에 효율적으로 이용할 수 있도록 이미지의 넓이, 높이의 크기와 DPI 해상도까지 지정할 수 있다. Entity와 Relation 정보의 table 보기는 엑셀의 형태로 저장 할 수 있어 차후에 2차 분석을 할 때 유용하게 사용할 수 있다. 이 밖에도 웹 문서인 HTML 형태로 저장을 하면 Pathway Studio가 설치되어 있지 않은 곳에서도 웹을 통해 데이터들을 모두 볼 수 있으며 Pathway Studio의 고유 파일 형식인 .gpp 파일 포맷으로 저장을 할 경우에는 Pathway Studio가 설치되어 있는 사용자 간의 혹은 pathway 데이터를 백업 할 때 사용할 수 있다.

 2010년 5월 24일 현재 Pathway Studio는 7.1 버전까지 업데이트 되었으며 꾸준한 기능 향상과 데이터베이스 업데이트를 통해 항상 최신의 데이터를 제공하고 있다. Pathway Studio는 다양한 연구 분야를 비롯하여 제약회사를 포함한 전세계의 고객에 의해 사용되고 있다. Ariadne사에서는 고객들이 Pathway Studio를 효과적으로 사용할 수 있도록 case study를 다양한 형태로 제공하기도 하며 국내에도 매 년 몇차례 방문하여 세미나를 개최한 바 있다. 앞으로도 지속적인 기능 향상과 최신의 데이터베이스를 유지함으로써 국내의 많은 연구자들에게 도움이 될 것으로 생각된다.

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