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   1. Assembly
   2. Variation study
   3. Expression study
   4. Epigenomics
   5. Genome Annotation
   6. Next Generation Bioinformatics
   7. Data Management for web 2.0 Era
   8. Semantic Network for Integrated Biology Data
   9. Gene Network Discovery by Text-mining
10. Centralization for High-throughput Data Analysis

이번 연재는 Genome Annotation의 마지막 내용으로 수학적 알고리즘에 의한 유전자 예측으로 생각할 수 없었던 예외적인 부분을 실제 유전자의 구조를 하나씩 살펴가며 수정 작업을 거치는 Professional Curation에 대해 알아보겠습니다.

2-4-3. Professional Curation

A. 상동성 기반의 Annotation 수정

수학적 알고리즘에 의한 유전자 예측으로 생각할 수 없었던 예외적인 사항이 많이 발생한다. 따라서 이러한 부분은 실제 유전자의 구조를 하나씩 살펴가며 수정 작업을 거쳐 최종적인 유전체 분석을 수행하게 된다. 분석 가능한 소프트웨어로는 Apollo[2] 와 Pedant-Pro가 있다. Apollo는 오픈 소스로 제공되며, Berkeley Drosophila Project 수행을 위해 Sanger Institute에서 개발하였다.

유전자의 구조 정보를 편집하기 위한 프로그램으로 evidence 데이터의 alignment 정보와 structural annotation 결과 형성된 Consensus Gene Model 정보를 같이 보며 수정 작업을 수행 한다(그림 12).

그림 12. Apollo. Consensus gene model의 정확성을 manually curation 한다. 유전자의 길이, 위치를 직접 편집하면서 가능한 AS form과 유전자 모델을 만들며, 이를 다시 xml혹은 GFF 형태로 저장하여 genome browser에 이용할 수 있도록 하였다.

입력 포맷으로 GFF3, Ensemble, XML 형식이 가능하며 Chado 데이터베이스로부터 직접 데이터를 읽어 들일수도 있다. 또한 삽입(Insertion), 삭제(Deletion), 확장(Extension), 분리(Split), 결합(Merge), 이동 그리고 변환(Replacement) 등 가능한 모든 유연한 편집 모드를 이용하여 유전자의 구조 정보를 편집할 수 있다. 또한 편집 시 필요한 주석 태그를 덧붙일 수 있는 것 또한 장점이라 할 수 있다.

B. 기능 분석 결과의 수정(functional annotation)

서열 상동성 및 도메인 정보를 통해 분석되어진 유전자의 기능 정보에서 전문가의 분석에 의존하여 알고리즘에 의한 오류를 수정하거나 분석 정보를 편집, 수정할 수 있다. 이전 페이지에서 언급한 Pedant-Pro에서는 이와 같은 전문가의 수정 기능과 수정된 정보의 업데이트 기능을 지원하고 있어서 최종적으로 가장 정확한 유전체 분석 정보를 얻을 수 있다(그림 13). 수치상 상동성이 높은 단백질로 유전자 매핑이 이루어져야 하므로 발현 정보, 도메인 정보 등을 종합하여 단백질의 기능을 수정해야 할 때 이용하게 된다. 이러한 작업은 대부분 생물학적 지식을 갖춘 다수의 전문가들에 의해 진행되게 된다. 따라서 전문가에 의한 기능 분석 수정에 대한 이력 정보를 관리하는 것 또한 중요하다고 할 수 있다.

그림 13. Pedant-pro annotaton edition

다음주 연재에서는 NGS Application의 마지막 내용으로 Next Generation Sequencing 데이터를 분석하고 처리하는 Bioinformatics Knowledge Management에 대해 알아보겠습니다. 많은 관심 부탁드립니다.

참고문헌

1. Lowe, T.M. and Eddy, S.R. (1997) tRNAscan-SE: a program for improved detection of transfer RNA genes in genomic sequence. Nucleic Acids Res. 25, 955-964.
2. Lewis SE, et al. (2002). Apollo: a sequence annotation editor. Genome Biology. 12, research0082
3. Noh SJ, Lee K, Paik H, Hur CG. (2006) TISA: tissue-specific alternative splicing in human and mouse genes. DNA Res. 13, 229-243
4. Stanke M, Schoffmann O, Morgenstern B, Waack S. (2006) Gene prediction in eukaryotes with a generalized hidden Markov model that uses hints from external
sources. BMC Bioinformatics. 7, 62.
5. Burge, C. and Karlin, S. (1997) Prediction of complete gene structures in human genomic DNA. J. Mol. Biol. 268, 78-94.
6. Salamov AA, Solovyev VV. (2000) Ab initio gene finding in Drosophila genomic DNA. Genome Res. 10, 516–522.
7. Majoros, W.H., Pertea, M., and Salzberg, S.L. TigrScan and GlimmerHMM: two open-source ab initio eukaryotic gene-finders Bioinformatics 20, 2878-2879.
8. G. Parra, E. Blanco, and R. Guigó, (2000) Geneid in Drosophila Genome Research 4, 511-515.
9. Haas BJ, Salzberg SL, Zhu W, Pertea M, Allen JE, Orvis J, White O, Buell CR, Wortman JR. (2008) Automated eukaryotic gene structure annotation using
EVidenceModeler and the Program to Assemble Spliced Alignments. Genome Biology 9, R7
10. Korf I. (2004) Gene finding in novel genomes. BMC Bioinformatics. 5, 59.
11. Kan, Z., Rouchka, E.C., Gish, W., and States, D. 2001, Gene structure prediction and AS analysis using genomically aligned ESTs, Genome Res. 11, 889–900.
12. Eyras, E., Caccamo, M., Curwen, V., and Clamp, M. 2004, ESTGenes: AS from ESTs in Ensembl, Genome Res. 14, 976–987.
13. Kent, W.J. 2002, BLAT-The BLAST-Like Alignment Tool, Genome Res. 12, 565–664.
14. Florea, L., Hartzell, G., Zhang, Z., Rubin, G.M., Miller, W. 1998, Computer program for aligning a cDNA sequence with a genomic DNA sequence, Genome Res. 8,
967–974.
15. Huang X, Adams MD, Zhou H, Kerlavage AR. (1997) A tool for analyzing and annotating genomic sequences. Genomics. 46, 37–45.
16. Wu TD, Watanabe CK. (2005) GMAP: a genomic mapping and alignment program for mRNA and EST sequences. Bioinformatics. 21, 1859–1875.
17. Birney E, Clamp M, Durbin R. (2004) GeneWise and Genomewise. Genome Res. 14, 988–995.

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연재 순서

   1. Assembly
   2. Variation study
   3. Expression study
   4. Epigenomics
   5. Genome Annotation
   6. Next Generation Bioinformatics
   7. Data Management for web 2.0 Era
   8. Semantic Network for Integrated Biology Data
   9. Gene Network Discovery by Text-mining
10. Centralization for High-throughput Data Analysis

이번 연재에서는 서로 다른 종간의 상응하는 유전자 조합 및 구성을 분석하여 진화론적인 유연관계를 밝히는 비교유전체 분석에 대해 알아보겠습니다.

B. 비교유전체 분석

서로 다른 종간의 상응하는 유전자 조합 및 구성을 분석하여 진화론적인 유연관계를 밝히는 비교유전체 분석의 가장 기본적인 분석은 ortholog 분석이다. Ortholog란 한 개체가 진화되어 여러 종으로 분화되었을 때, 유전자의 기능이 그대로 보존되어 서로 유사한 기능을 수행하는 것을 의미한다. 미생물의 경우 단순 ortholog 분석에서 확장되어 오페론 단위의 유전자 그룹을 유전체 상의 위치 정보와 함께 분석하는 Positional linkage 방법이 매우 정확하게 분석되고 있다(그림 10).

그림 10. Positional linkage. 미생물의 경우 보통 operon상에서 유사한 기능을 수행하는 단백질들끼리 서로 이웃하여 존재하므로 이를 positional linkage를 통해 정보를 확인한다.

진화론적인 연관관계 분석 시 이웃하고 있는 유전자의 배열과 조성을 통해 종간 변이 단계를 분석하게 된다. 좀 더 나아가 특정 ortholog 그룹의 유전자들의 존재 유무를 다수의 종에서 분석하여 프로파일링을 수행하고 그 프로파일을 이용하여 유연관계를 밝히는 phylogenetic 프로파일링 기법도 최근 매우 정확히 유전자의 기능을 예측하는 알고리즘으로 알려지고 있다. 비슷한 단백질 프로파일을 갖는 것은 비슷한 기능을 갖는다는 의미를 보여주기 때문에 유전자 기능 분석 시 이용되고 있다(그림 11).

그림 11. Phylogenetic 프로파일링

다음 연재에서는 수학적 알고리즘에 의한 유전자 예측으로 생각할 수 없었던 예외적인 사항이 많이 발생한다. 이러한 부분을 실제 유전자의 구조를 하나씩 살펴가며 수정 작업을 거치는 Professional Curation에 대해 알아보겠습니다. 많은 관심 부탁드립니다.

참고문헌

1. Lowe, T.M. and Eddy, S.R. (1997) tRNAscan-SE: a program for improved detection of transfer RNA genes in genomic sequence. Nucleic Acids Res. 25, 955-964.
2. Lewis SE, et al. (2002). Apollo: a sequence annotation editor. Genome Biology. 12, research0082
3. Noh SJ, Lee K, Paik H, Hur CG. (2006) TISA: tissue-specific alternative splicing in human and mouse genes. DNA Res. 13, 229-243
4. Stanke M, Schoffmann O, Morgenstern B, Waack S. (2006) Gene prediction in eukaryotes with a generalized hidden Markov model that uses hints from external
sources. BMC Bioinformatics. 7, 62.
5. Burge, C. and Karlin, S. (1997) Prediction of complete gene structures in human genomic DNA. J. Mol. Biol. 268, 78-94.
6. Salamov AA, Solovyev VV. (2000) Ab initio gene finding in Drosophila genomic DNA. Genome Res. 10, 516–522.
7. Majoros, W.H., Pertea, M., and Salzberg, S.L. TigrScan and GlimmerHMM: two open-source ab initio eukaryotic gene-finders Bioinformatics 20, 2878-2879.
8. G. Parra, E. Blanco, and R. Guigó, (2000) Geneid in Drosophila Genome Research 4, 511-515.
9. Haas BJ, Salzberg SL, Zhu W, Pertea M, Allen JE, Orvis J, White O, Buell CR, Wortman JR. (2008) Automated eukaryotic gene structure annotation using
EVidenceModeler and the Program to Assemble Spliced Alignments. Genome Biology 9, R7
10. Korf I. (2004) Gene finding in novel genomes. BMC Bioinformatics. 5, 59.
11. Kan, Z., Rouchka, E.C., Gish, W., and States, D. 2001, Gene structure prediction and AS analysis using genomically aligned ESTs, Genome Res. 11, 889–900.
12. Eyras, E., Caccamo, M., Curwen, V., and Clamp, M. 2004, ESTGenes: AS from ESTs in Ensembl, Genome Res. 14, 976–987.
13. Kent, W.J. 2002, BLAT-The BLAST-Like Alignment Tool, Genome Res. 12, 565–664.
14. Florea, L., Hartzell, G., Zhang, Z., Rubin, G.M., Miller, W. 1998, Computer program for aligning a cDNA sequence with a genomic DNA sequence, Genome Res. 8,
967–974.
15. Huang X, Adams MD, Zhou H, Kerlavage AR. (1997) A tool for analyzing and annotating genomic sequences. Genomics. 46, 37–45.
16. Wu TD, Watanabe CK. (2005) GMAP: a genomic mapping and alignment program for mRNA and EST sequences. Bioinformatics. 21, 1859–1875.
17. Birney E, Clamp M, Durbin R. (2004) GeneWise and Genomewise. Genome Res. 14, 988–995.

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